Fenômenos Tromboembólicos na Covid-19

Um assunto desafiador e essencial para o enfrentamento médico à covid-19 foi inserido no ciclo de palestras on line organizado pelo Conselho Regional de Medicina do Estado de São Paulo (Cremesp) e apresentado no dia 29 de maio: qual é o papel dos fenômenos tromboembólicos na nova doença? Para defendê-lo participou o hematologista Antonio Brandão, que atua em centros como Hospital das Clínicas, e Beneficência Portuguesa. De uma forma didática, o médico dividiu sua apresentação em tópicos, como Fisiopatologia, Manifestações clínico-laboratoriais, profilaxia e tratamento, e take home message.

Como aconteceu nas lives anteriores com temas que foram de manejo clínico à atenção aos aspectos psiquiátricos de médicos e pacientes, o encontro foi apresentado pelo conselheiro Edoardo Vattimo, coordenador de Comunicação do Cremesp, responsável por mediar as perguntas da plateia virtual após à explanação de Brandão que, fez questão de frisar: as opiniões e conclusões podem ser de curto prazo, já que novos estudos sobre covid-19 mudam o painel dia a dia.

Fisiopatologia
Conforme o hematologista, a fisiopatologia dos fenômenos tromboembólicos na covid-19 é “bastante complexa “. Por isso, é importante partir da relação que acontece entre inflamação e hemostasia: as células da imunidade inata participam na formação de trombos, e por outro lado, as plaquetas e os fatores de coagulação contribuem para a ativação das células de imunidade inata.

Desse processo, participa a fibrina – proteína gerada a partir de uma cadeia de reações que culmina na ação da trombina sobre o fibrinogênio, e tem papel na estabilização de coágulos –, que, como resultado final do processo de trombo hemostasia, também tem seus efeitos antimicrobianos.

Um resumo esquemático das etapas da hemostasia é mostrado na figura abaixo.

Durante o curso da hemostasia, as plaquetas vão aderir ao endotélio via fator de von Willebrand e colágeno e, depois disso, são ativadas, permitindo a agregação com outras plaquetas, contribuindo para a formação de trombos. Para a estabilização do trombo, é necessária a formação de fibrina, produzida após uma cascata de reações da qual participam os fatores de coagulação.  A trombina produzida serve como propagadora deste processo, contribuindo para ativação do fator X e para ativação plaquetária.Nessa interface entre inflamação e hemostasia, surgem dois espectros. O pólo  mais inflamatório e trombótico (conforme a imagem abaixo) acontece, por exemplo, nas doenças hematológicas, como Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU). “No meio desse espectro, está a sepse, situação em que, de base, já se vê bastante inflamação e predisposição trombótica, independente de covid-19”, explica o especialista.

Coagulopatia induzida pela sepse
Durante uma fase precoce da sepse, pode ocorrer coagulação intravascular disseminada (CIVD). Um dos fatores associados é a supressão de fibrinólise, que é o mecanismo pelo qual o organismo vai dissolver os coágulos formados, quando eles não são mais necessários. Essa supressão ocorre principalmente por meio da  hiperprodução do inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1), levando a efeitos pró-trombóticos associados e a disfunções orgânicas, em decorrência de  hipoperfusão tecidual.

Em outras formas de CIVD e na fase tardia de sepse vê-se um predomínio fibrinolítico, ou seja, o paciente apresenta grande consumo de plaquetas e fatores de coagulação e um posterior risco de sangramento sistêmico.  A infecção pode ativar células mononucleares,  gerando a produção de citocinas pró-inflamatórias e, também, ativação endotelial. Em geral, o paciente com covid-19 fica na fase inicial da coagulopatia induzida pela sepse, que seria a disseminação de depósitos de fibrina, principalmente pela supressão de fibrinólise pela ativação do PAI-1.

Na covid-19, como na  Síndrome de Angustia Respiratória do Adulto (SARA), pode ocorrer imunotrombose no território pulmonar: com o acúmulo de plaquetas e o endotélio pulmonar lesado, vão ser liberados grânulos  plaquetários (com ação de imunomoduladores, peptídeos  e antimicrobianos) e, em alguns casos, de micropartículas que têm ação no fenômeno de trombose.

A ativação endotelial vai aumentar a expressão de fator tecidual, e as moléculas de adesão e os neutrófilos ativados produzirão citocinas inflamatórias, formando os neutrophils extracellular traps (NETs), armadilhas extracelulares de neutrófilos que funcionam como uma espécie de rede para capturar patógenos. Além de tudo isso pode haver acúmulo de células inflamatórias nos alvéolos pulmonares.

Os Coronavirus e trombose 
Um artigo de 2003 mostrou achados anatomopatológicos referentes a trombos na circulação pulmonar e vasculite de pequenas veias no cérebro. Trata-se do espectro patológico da SARS-Cov-1, isto é, outros coronavirus também já mostravam tendência a uma maior ocorrências de fenômenos tromboembólicos, com achados em território venoso e arterial. Alguns trabalhos in vitro postulavam aumento da expressão gênica do fibrinogênio,  proteína pró-coagulante; da expressão de PAI-1; da fibrinólise, e de tromboxanos. Os dados são mais escassos em MERS-CoV, de 2009, mas também apontam para CIVD e microtrombos pulmonares.

Assim, os coronavírus, em especial, SARS-CoV-2 exibem importante associação com fenômenos tromboembólicos. Mas qual seria a fisiopatologia por trás disso?

O SARS-CoV-2 leva a uma lesão endotelial com ativação de monócitos, gerando um aumento da expressão de fator tecidual, e posterior ativação da via extrínseca da coagulação.  A inflamação vai levar a um “recrutamento” de  neutrófilos . Os NETs vão ativar plaquetas e via intrínseca de coagulação. Além disso, à redução de anticoagulantes naturais, como TFPI (de  Tissue factor pathway inhibitor),  Antitrombina  (AT) e proteína C.

Os vírus e a ação anticoagulante 
É sabido que alguns vírus têm atividade pró-coagulante, então, por conta própria, podem levar à disfunção endotelial. A resposta imune gera aumento do fator de von Willebrand (FvW) e resposta pró-coagulante.

Supõe-se que a coagulopatia intravascular pulmonar pela covid-19 é diferente de CIVD descompensada. Isso porque, em uma CIVD clássica descompensada, o que se vê é o fibrinogênio baixo e plaquetas baixas, correspondentes ao consumo de fatores de coagulação. Na covid-19 o que se observa é o oposto: fibrinogênio elevado e plaquetopenia incomum. O d-dímero está bem elevado, via de regra, principalmente em casos graves.

Aliás, uma relação com a elevação de d-dímero – produto de degradação da fibrina, ou seja, substância produzida pelo organismo para tentar desfazer coágulos –  é observada em covid-19, “o que não é algo exclusivo, uma vez que a elevação desse marcador já foi descrita por um grupo brasileiro em zika vírus e Chikungunya”, explica Brandão.
Nessa coagulação intravascular pulmonar é verificado aumento de geração de trombina e deposição de fibrina no sistema broncoalveolar. Alguns autores até se questionam se o que estão vendo em determinados casos de covid-19  é trombose pulmonar in situ ou uma tromboembolia pulmonar. Às vezes é difícil de fazer essa diferenciação.  De qualquer maneira, casos mais graves podem evoluir para a forma clássica da CIVD descompensada.

Manifestações clínico-laboratoriais
Várias manifestações clínico-laboratoriais são utilizadas na classificação de  gravidade da covid-19 como:

• – Desconforto respiratório (> = 30 ipm)
• – SpO2 /(saturação) < 93% em repouso Pa02/FiO2< =300 mmHg
• – Progressão radiológica >50% em 24-48 hs
• Alterações laboratoriais:
• – Plaquetopenia é incomum. Menos de 5% das casuísticas mostram pacientes com contagens abaixo de 100-150 mil/mm³;
• – O prolongamento de TP e TTPA observado na CIVD clássica é pouco visto em covid-19: menos de 5% dos infectados apresentam tal característica, associada a casos mais graves.
• – Elevação de d-dímero em 46,4%, chegando 59,6%, nos casos mais graves
• – Fibrinogênio e fator VIII de coagulação elevados (papel como proteínas de fase aguda)

Do ponto de vista hematológico e hemostático, portanto, deve-se seguir determinadas recomendações de testes laboratoriais. Na admissão, deterioração clínica ou entre os pacientes mais graves preconiza-se a realização periódica de hemograma; de tempo de protrombina; TTPA; Dosagem de fibrinogênio; e D-Dímero.

D-dimero
O D-dímero ganhou visibilidade científica na covid-19 depois da primeira casuística divulgada pela revista científica Lancet, conhecida como coorte de Wuhan, que apontou o marcador como um preditor significativo de sobrevivência e morte. Isso significa que pode ser um possível marcador prognóstico, obviamente não o único, relacionado à hemostasia.

Quanto ao diagnóstico, não há evidências suficientes para considerar a elevação como um sinal de gravidade, já que isso pode ocorrer mediante uma série de condições clínicas, que vão além das tromboses, a inflamação; CIVD; idade avançada; pós-operatório; trauma; em grandes queimaduras; dissecção aórtica; neoplasia; infecção; gestação; doença hepática; uso de terapia trombolítica;  doença renal; e doença cardiovascular.

Torna-se necessário ainda considerar limitações de variabilidade entre ensaios: alguns usam unidades equivalentes de fibrinogênio, outros unidades equivalentes de d-dimero.  Cuidado:  dependendo da metodologia, nem sempre o resultado obtido em um hospital vai ser reproduzido em outro.

Manifestações tromboembólicas Nem sempre as manifestações trombóticas chegam a ser verificadas em pacientes graves de covid-19. Porém a importância de um diagnóstico direcionado é sustentada por estudos como o realizado na Alemanha com achados de autópsia na doença. A casuística envolveu 12 pacientes que foram a óbito, nenhum com suspeita de tromboembolismo venoso durante internação. No exame post mortem, porém, observou-se que sete dos 12 casos examinados tinham trombose no membro inferior; quatro dos 12 apresentaram tromboembolismo pulmonar (TEP) maciço como causa de óbito; e seis dos nove pacientes masculinos mostraram trombos no plexo venoso prostático à distância do pulmão – o foco principal da infecção. No mesmo assunto, um grupo do HC/FMUSP promoveu autópsia minimamente invasiva em pacientes com óbito por covid-19 confirmado. Oito dentre os dez casos analisados evidenciaram microtrombos na circulação pulmonar, demonstrando a tendência tromboembólica e sua correlação com a inflamação local. Uma coorte retrospectiva na Holanda analisou 198 pacientes, sendo 38% em UTI, que usavam nadroparina profilática de rotina, uma heparina de baixo peso molecular (HBPM), algo equivalente à enoxaparina na realidade do Brasil. Ainda assim, foi constatado tromboembolismo venoso em 47% dos pacientes em UTI, e 3,3% naqueles em enfermaria.  15% desses pacientes tiveram tromboembolismo pulmonar. A incidência acumulada de tromboembolismo durante a internação é bastante diferente entre pacientes em UTI e em enfermaria. Esse estudo mostrou que apesar de todos os pacientes receberem profilaxia, o risco de pacientes em UTI desenvolverem tromboembolismo venoso não foi reduzido, mesmo em um período em que eles usaram uma dose dobrada de profilaxia. Porém, não se deve extrapolar as conclusões para a prática clínica, já que se trata de uma coorte isolada e unicêntrica, mas que “levanta hipóteses a serem investigadas em ensaios randomizados”. Um outro trabalho prospectivo versou sobre tromboembolismo venoso em pacientes internados unicamente em UTI por covid-19. Envolveu dois centros, teve um N de 150 pacientes, todos com uso de heparina (70% profilática). Em 96,6% dos casos, em algum momento, houve coágulos em dispositivos extracorpóreos, como circuito de diálise e de ecmo. A sobrevida de pacientes que tiveram e os que não tiveram trombose ao longo da internação foi averiguada por coorte da China. Os do primeiro grupo tiveram uma taxa de óbito de 34.8%, em comparação a 11.7% de pacientes, do segundo. “Então a ocorrência de trombose pode estar associada com o desfecho pior”, opina Antônio Brandão. Algumas casuísticas apontam ainda que pacientes encaminhados à UTI receberam profilaxia farmacológica no decorrer de toda a internação em 37% das vezes, mas mesmo assim, 46% desenvolveram trombose venosa profunda, sendo em vários deles sem sintomas clínicos. É uma taxa extremamente alta, já que a estimativa é de que isso ocorra em 10% dos pacientes internados em UTI por todas as outras doenças. Dificuldades diagnósticas de trombose venosa profunda e tromboembolismo nos pacientes com covid-19  Uma das primeiras barreiras a serem superadas corresponde ao risco ocupacional de transmissão, já que o uso de aparelhos como ultrassom e tomógrafo é compartilhado entre os pacientes, considerando também que há risco de transmissão do coronavirus durante o transporte. Ainda sob o ponto de vista de realização de exames, o atendido pode apresentar Instabilidade clínica, impossibilitando a realização, por exemplo, de angiotomografia com protocolo para  tromboembolia pulmonar, ou cintilografia de ventilação-perfusão. Se estiver em posição prona, não há condição clínica de executar ecocardiograma transtorácico, ou mesmo, ultrassonografia doppler de membros inferiores.  Recomendações de diagnóstico de tromboembolismo venoso em covid-19 da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH) •    O d-dimero não é um bom marcador para diagnóstico – é possivelmente útil para prognóstico tanto de mortalidade quanto de gravidade, mas não é um marcador de trombose nesses pacientes. •    Exames habituais devem ser feitos para o diagnóstico, como ultrassom com doppler, angiotomografia, cintilografia V/O dependendo do paciente; Possível uso de exames à beira-leito, como ultrassom e ecocardiograma transtorácico, considerando suas limitações •    Sempre pensar em tromboembolismo pulmonar, se o paciente tiver uma piora pulmonar inexplicada súbita e sempre lembrar de trombose venosa profunda (edema, eritema em um dos membros, ou nos dois, nesses casos, uma suspeita clínica é importante fazer a investigação direcionada. Outras manifestações tromboembólicas em covid-19  •    AVC isquêmico: 5,7% •    eventos de infarto agudo do miocárdio •    Trombose venosa cerebral •    Outras tromboses arteriais como trombose mesentérica, isquemia crítica de membros inferiores, algumas casuísticas mostram a prevalência •    Fenômenos microvasculares em extremidades, como exemplificado em um trabalho chinês que apontou acro isquemia em pacientes de UTI •    As manifestações hemorrágicas são raras, diferentemente do que ocorre em doenças como febre amarela Profilaxia e Tratamento A covid-19 é a grande preocupação do momento. Porém, ao se pensar em esquemas profilático e de tratamento, é essencial ponderar que existem outros fatores de risco para tromboembolismo venoso em outras comorbidades como obesidade, câncer, e características como idade avançada, sexo masculino. Isso significa que a profilaxia é imprescindível em situações de covid-19 associadas a outras condições com maior risco tromboembólicos. Profilaxia farmacológica primária, para pacientes que não estão anticoagulando de base: Um trabalho chinês avaliou a importância da profilaxia farmacológica da covid-19 comparando usuários de heparina em relação àqueles que não usaram o anticoagulante, ao longo da internação. Esse trabalho mostrou que, em pacientes com escore SIC (escore de coagulopatia induzida pela sepse, que leva em consideração plaqueta, fibrinogênio) acima de 4 pontos ou com d-dímero acima de seis vezes o limite superior do valor de referência, a mortalidade em 28 dias foi menor nos pacientes que fizeram uso de heparina, com p significativo. As medicações recomendadas para anticoagulação na covid-19 são, portanto: •    as HBPM são as mais recomendadas. No país, a mais disponível é a enoxaparina, uma vez por dia, para que a equipe tenha menos contato com o paciente e se exponha menos.  A dose padrão de profilaxia com enoxaparina é 40 mg subcutânea, uma vez ao dia, em pacientes com Clearance de Creatinina (ClCr) acima de 30 mL/min. Alguns trabalhos sugerem dose maior a pacientes obesos, com 60 mg ao dia, uma vez ao dia ou 40 mg, de 12 em 12 horas.  No entanto, não há consenso na literatura quanto à definição de obeso no que tange à dosagem das HBPMs. Vários especialistas advogam o uso de dose intermediária de enoxaparina como profilaxia, isto é, 1 mg/kg/dia (ou 0,5 mg/kg a cada 12h), que equivale a 50% da dose terapêutica. •    Heparina não fracionada (HNF) deve ser usada em pacientes com disfunção renal (ClCr < 30 mL/min). A substância tem menor custo e acesso mais fácil. Por outro lado, está associada a um maior risco de uma complicação denominada trombocitopenia induzida por heparina, do que as HBPMs.  A dose padrão de heparina não fracionada é de 5000 unidades subcutânea de 12 em 12 horas – ou de 8 em 8 horas, em paciente maior que 80 quilos.Outra alternativa validada em estudos em pacientes internados por enfermidade aguda são os anticoagulantes orais de ação direta. No Brasil, está disponível para esse fim o uso de rivaroxabana 10 mg via oral, uma vez ao dia. Contudo, em covid-19 não pode ser usado como rotina em pacientes internados, pelas interações medicamentosas proibitivas, que podem acarretar em aumento ou diminuição de seu nível sérico, ocasionando em aumento de sangramento ou menor eficácia da profilaxia, respectivamente. Lembrando: pacientes de covid-19 podem piorar rápido, precisar de procedimentos invasivos, como intubação, passagem de cateter venoso central, e sangramentos tornariam a situação mais grave, sendo que a rivaroxabana pode ter uma meia vida maior, maior ainda em pacientes com disfunção renal. Ademais, se o paciente está chocado ou em uso de substância vasoativa,  a via enteral não é tão confiável, mas a rivaroxabana pode ser uma alternativa pós-alta. •    se houver contraindicação absoluta à profilaxia farmacológica, deve-se indicar profilaxia mecânica, com meias elásticas ou, idealmente, compressor pneumático intermitente. Recomendações atuais em profilaxia farmacológica Com o objetivo de destacar durante a live as recomendações mais atuais no assunto, o hematologista Antônio Brandão citou três guidelines de sociedades de especialistas, como da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH); Sociedade Americana de Hematologia (ASH); e do Colégio Americano de Cardiologia (ACC) Profilaxia farmacológica – internados  – ISTH: HBPM (ou HNF) dose profilática em todos, usando preferencialmente HBPM, ou, se não é possível, HNF, a não ser que o paciente tenha uma contraindicação absoluta por risco de sangramento. Nesse caso, usar profilaxia mecânica. A recomendação é que seja usada a dose convencional (padrão).  Pode ser considerada HBPM em dose intermediária – As recomendações da ASH são muito parecidas, com a única diferença de questionar o papel da “dose intermediária” e sugerir que a dose seja ajustada a obesos – O ACC é pouco menos categórico: HBPM não seria indicado à profilaxia de todos, mas de preferência àqueles com insuficiência respiratória ou fatores de risco adicionais Profilaxia farmacológica em UTI – ISTH: HBPM (ou HNF) dose profilática, com exceção de contraindicação absoluta. Se os pacientes tiverem alto risco de trombose, estão com Síndrome de angústia respiratória do adulto (SARA) documentada, fatores de risco adicionais, usar dose intermediária de 1 mg kg dia ou ½ mg kg duas vezes por dia. Em pacientes obesos, propõe-se aumento da dose em 50% Porém a entidade é categórica: não se deve usar dose plena de heparinas para profilaxia primária (ou seja, em quem não tem trombose documentada), fora de estudos clínicos com as evidências disponíveis atualmente – ASH :HBPM (ou HNF), indica quase o mesmo que a ISTH: dose profilática em todos, exceto se risco de sangramento maior que de trombose. Preconiza ajuste de dose a obesos Profilaxia pós-alta  Nesta etapa do atendimento aparecem dúvida do tipo, “existe ainda o risco de trombose?” “Vale a pena manter anticoagulantes”? A ISTH sugere profilaxia estendida se o paciente tiver alto risco de trombose medido por escores ou outras análises clínicas, e baixo risco de sangramento, com as alternativas de HBPM, ou anticoagulante oral de ação direta, como rivaroxabana em dose profilática. Porém não houve um consenso quanto à duração do tratamento. O ACC sugere estratificar o risco de trombose e de sangramento, e recomenda avaliar benefício de utilizar heparina ou anticoagulantes oral de ação direta, em doses profiláticas por até 45 dias. De qualquer maneira, a análise de profilaxia pós-alta vai depender da análise do risco de trombose contra o risco de sangramento. O risco de trombose pode ser quantificado pelo por escores como o de Pádua ou o Improve, que têm características em comum, para identificar condição trombofílica (como síndrome de fosfolípide, outras trombofilias, trombose prévia, câncer ativo, mobilidade reduzida), sendo que outros são usados para  insuficiência respiratória, idade avançada, imobilização, terapia hormonal, obesidade, características avaliadas perante risco de trombose pós alta. A avaliação de risco de sangramento também tem uma escala que pode ser aplicada, que é a escore improve bleeding  para sangramento. Pouco se sabia no momento desta live sobre profilaxia farmacológica ambulatorial indicada a pacientes que não vão ficar em internação; isolados; quarentenados; ou com condições especiais como trombose prévia, câncer ativo e puerpério. Talvez sejam grupos passíveis em profilaxia trombótica ambulatorial, mas não haviam evidências suficientes que corroborem tal afirmação. “Não sabemos se o risco de trombose continua em pacientes que não precisaram de internação, os que desenvolveram formas mais leve de covid-19, ainda que exista certa possibilidade biológica”, admite Brandão.

Situações especiais 

• – Obesidade; ajustar conforme as recomendações
• – Disfunção renal ClCr <30 mL/min HBPM contraindicada;  alguns serviços utilizam o corte de CICr < 15 mL/min, porém não é recomendável de acordo com a bula; assim como alguns anticoagulantes de ação direta, como a rivaroxabana, também são contra-indicados em disfunção renal (neste caso, em ClCr < 15 mL/min)
• – Gestação é uma situação especial porque as pacientes, de base, já apresentam certa presença de tromboembolismo- e não figuram das recomendações dos guidelines. Porém, alguns trabalhos sugerem que a gestante internada por covid receba profilaxia a ser estendida durante o puerpério.
• – Plaquetopenia –   Em pacientes com esta condição é contraindicada profilaxia farmacológica com marcador abaixo de 25.000 µL. Tomar esse cuidado, principalmente, em pacientes submetidos à quimioterapia ou com doenças hematológicas prévias.

Tratamento do tromboembolismo venoso relacionado em covid-19 
Não há recomendações específicas comparativamente ao tratamento de tromboembolismo venoso em outros cenários. muda muita coisa. As únicas recomendações específicas, que  as mesmas para o ISTH e o ACC, é que deve ser dada preferência  para uso de anticoagulante parenteral (HBPM dose plena ou HNF dose plena) em paciente internado.

Alguns trabalhos têm demonstrado resistência às heparinas em pacientes graves, devido aumento do Fator VIII, parte da via intrínseca da coagulação. O fator VIII aumentado, teoricamente, pode encurtar o TTPA. Além disso, a heparina depende da antitrombina para agir no fator II, podendo gerar certa resistência.

Por outro lado, trabalhos relativamente novos denotam a presença de substâncias como anticoagulante lúpico nesses pacientes. Por isso, alguns autores recomendam, se disponível, considerar avaliação de atividade antifator X ativado – algo que não vai ser uma realidade para todos os centros.

Resumo das recomendações 

• – Testes de coagulação de rotina em todos os pacientes internados
• – Dose de profilaxia padrão em pacientes em enfermaria, considerar em poucos pacientes ambulatoriais, (sem evidências e recomendações no dia a dia)
• – dose convencional de profilaxia farmacológica em pacientes de UTI, pacientes com SARA
• – dose de anticoagulação terapêutica, até o momento, para pacientes com tromboembolismo venoso confirmado, ou com tromboembolismo venoso pulmonar presumido, ou seja, quando não for possível diagnóstico por imagem, mas existe alta suspeita clínica
• – não há evidências para uso de rotina de doses terapêuticas de anticoagulação, exceto em pacientes com trombose confirmada ou com altíssima suspeita de tromboembolismo pulmonar.